Issu d'une famille modeste, le jeune PERGOLESE, probablement atteint de tuberculose, est d'une santé fort fragile et a une jambe déformée. Il débute ses études musicales en compagnie de Francesco SANTI, maître de chapelle de la Cathédrale de Jesi. En 1726, la chance lui sourie en la personne d'un noble de la ville, le marquis Cardolo Maria PIANETTI qui, sensible à son talent, lui propose une bourse pour entrer au Conservatoire des Poveri di Gesù Cristo à Naples où il restera six ans. Très vite, il se fait remarquer par ses maîtres Domenico Di MATTEIS au violon, ainsi que Gaetano GRECO et Francesco DURANTE pour la composition. En 1729, il devient le chef d'un groupe d'étudiants du Conservatoire, sélectionnés parmi les meilleurs et se produisant fréquemment. A partir de 1731, ses premières compositions lui permettent de se faire connaître du public :

1731 Création de sa 1ère œuvre, le drame sacré San Guglielmo Duca d'Aquitania..

1732 Création de son 1er opéra seria, Salustia, au Théâtre San Bartolomeo de Naples.

Ces premières compositions n'obtiennent pas de succès. Sa carrière musicale prend un nouveau tournant avec sa nomination comme maître de chapelle du prince de STIGLIANO, écuyer du vice-roi de Naples. Et il trouve enfin la bonne voie en tant que compositeur avec son opéra bouffe, La Frate'nnamorato, qui remporte un vif succès.

1733 Triomphe avec son intermezzo, La Serva Padrona. PERGOLESE devient une personnalité de la musique, mais uniquement grâce à ses opéras bouffes et ses intermezzi. Sa musique vocale sacrée, ses motets et sa musique de chambre restent dans l'ombre.

1734 Il est nommé maître de chapelle suppléant de Naples.

Création, à Rome, de sa Messe en Fa Majeur, jugée " épouvantable " par un célèbre critique de l'époque. Un vrai fiasco ! Echec de son opéra Adriano in Siria  créé à Naples au Théâtre San Bartolomeo.

1735 Création de son opéra seria, L'Olimpiade, au Théâtre Tordinona de Rome. Encore un échec pour cet opéra hué par le public. Découragé, PERGOLESE regagne Naples et accepte le poste d'organiste de la chapelle royale. Succès de son dernier opéra comique, Flaminio, à Naples.Mais ses précédents échecs l'ont gravement atteint, moralement et physiquement.

1736 Se sachant condamné, il se retire au monastère franciscain de Pozzuoli. A bout de forces, il y termine son Stabat Mater. Il meurt à l'âge de 26 ans.

La mort précoce ainsi que la destinée tragique de PERGOLESE provoqueront, en partie, sa renommée posthume. Ses œuvres maîtresses comme le Stabat Mater ou le Salve Regina connaîtront un regain extraordinaire de popularité. Son intermezzo, La Serva Padrona, sera exécuté dans toute l'Europe et provoquera, en 1752, la célèbre Querelle des Bouffons.

L'écriture de PERGOLESE se caractérise par un profond sens dramatique ainsi qu'une vérité d'expression et une spontanéité remarquables. Il a su affiner et rajeunir les formes traditionnelles de la musique, tout en restant ancré dans l'esthétique de son pays et de son époque.

Outre ses opéras, sa production est très variée et contient bon nombre de musique orchestrale, de musique vocale sacrée et de musique de chambre.

Mais l'engouement posthume pour PERGOLESE aura l'effet malencontreux de poser le problème de l'authenticité de bon nombre de ses œuvres. En effet, d'innombrables partitions, parfois douteuses quant à leur origine, furent exhumées après la mort du compositeur. La multiplicité et la profonde irrégularité de ces œuvres ont remis en question leur authenticité et ont provoqué des éditions critiques sur le catalogue des œuvres du compositeur.