Fils du compositeur Alessandro Scarlatti, Domenico suit très rapidement les pas de son père. A 16 ans, il est déjà compositeur et organiste à la chapelle royale de Naples.

Son premier opéra, Ottavia ristituita al trono, est créé à Naples en 1703.

En 1708 Il séjourne à Venise et rencontre Haendel avec lequel il aurait eu -dit-on- cette fameuse joute au cours de laquelle Haendel, à l'orgue, l'emporta sur Scarlatti au clavecin.

Il part pour Rome où il entre au service de la reine Maria Casimira de Pologne jusqu'en 1714. Scarlatti compose un certain nombre d'opéras (Tolomeo,1711 ; Tetide in Sciro, 1712 …), et des œuvres pour le théâtre privé du palais.

De 1715 à 1719, Scarlatti devient le maître de chapelle de l'ambassadeur du Portugal de la chapelle Giulia au Vatican. De cette époque datent certaines de ses œuvres d'église : le Stabat Mater à 10 voix et un Miserere.

Le compositeur donne sa démission en 1719. Par la suite, il serait allé à Londres où il aurait de nouveau rencontré son rival et ami Haendel.

En 1724, Scarlatti est maître de chapelle de Jean V de Portugal à Lisbonne. Il continue à composer de la musique d'église et des sérénades pour le nombreuses festivités de la cour (Contesa delle Stagioni, 1720…).

En 1724, il retourne en Italie et se marie avec Maria Catarina Gentili à Rome en 1728. Ils auront 5 enfants. Devenu veuf en 1739, il se remariera avec une Espagnole qui lui donnera 4 autres enfants.

En qualité de maître de musique du prince et de la princesse des Asturies, le compositeur suit la cour d'Espagne en 1729, d'abord à Séville, puis à partir de 1733, dans les résidences royales de Madrid et de ses environs.

Vers 1730, Scarlatti publie un recueil de trente-deux Sonates pour clavecin.

Le compositeur espagnol Antonio Soler sera son élève entre 1752 et 1756.

Scarlatti a composé plus de cinq cent sonates en un mouvement pour clavier seul ; la richesse d'invention de ses sonates liée à une vivacité et une limpidité d'écriture font de Scarlatti un maître incontesté du genre.

Plusieurs de ses recueil d'œuvres pour clavier ont été publiés de son vivant : Essercizi per gravicembalo (Londres, 1738) ; Pièces pour le clavecin (3 volumes, Paris, 1742-46).

Parmi ses opéras, citons Iphigénie en Tauride (1713) ; Iphigénie en Aulide (1714) ; Hamlet (1715) et Didon abandonnée (1724).

La popularité de Domenico Scarlatti en Espagne est telle que, bientôt, son nom apparaît sous la forme hispanisante Domingo Escarlatti. On compte parmi ses descendants le compositeur Dioniso Scarlatti y Aldama (1812-1880).

L'écrivain italien Gabriele D'Annunzio dira de lui :

" La vigueur, l'ardeur, l'élégance, l'allégresse, la fraîcheur, la volubilité et la volupté de cette musique ont opéré en moi un miracle en rafraîchissant mon sens de la vie ".